Mùa phim này tập trung vào nỗ lực rời khỏi đảo của các nhân vật, đồng thời khám phá những bí mật đằng sau tổ chức freighter, một nhóm đến đảo với ý đồ không rõ ràng. Mùa 4 giới thiệu các nhân vật mới, bao gồm Daniel Faraday, Charlotte Lewis, Miles Straume và Frank Lapidus, những người đến từ con tàu Kahana. Trong khi đó, nhóm sống sót bị chia rẽ: một số người tin tưởng những kẻ đến từ tàu, số khác lo ngại họ có ý định xấu. John Locke dẫn một nhóm đến khu vực The Others, trong khi Jack Shepard và nhóm còn lại cố gắng liên lạc với con tàu để được giải cứu. Câu chuyện được kể song song giữa hiện tại và "flash-forwards", tiết lộ cuộc sống của những người rời khỏi đảo, được gọi là Oceanic Six (Jack, Kate, Hurley, Sayid, Sun và Aaron). Tương lai của họ đầy ám ảnh bởi những điều xảy ra trên đảo, và họ cảm thấy bị lôi kéo quay trở lại. Mùa phim khép lại bằng sự căng thẳng tột độ khi chiếc tàu Kahana nổ tung, khiến một số nhân vật tử nạn. Nhóm Oceanic Six được giải cứu, trong khi số khác vẫn bị kẹt lại trên đảo. Phim kết thúc với cú twist khi hòn đảo đột ngột "biến mất", làm tăng thêm sự bí ẩn chưa có lời giải.